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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

剧版改影版：“二次开发”要有“二次生命”******

　　作者：李勤余

　　最近热映的电影版《想见你》与剧版《想见你》有着千丝万缕的联系，沿袭了原作的人物设定与情感逻辑，这让剧版粉丝在影院里收获了不少亲切感。但对于没看过原作的观众而言，影版《想见你》可能就不那么友好了。

　　这大概是“电视剧的电影改编”必须要面临的普遍困境。就市场而言，电视剧的电影改编是对一个优质IP的二次开发，是用最简单实用的方式实现利润最大化；就观众而言，去影院欣赏由电视剧改编而来的电影，是对电视剧的二次消费，也是对集体共鸣的二次呼唤。看似是“双赢”的生产模式，却对创作者提出了更高的要求——他们能不能在新的媒介舞台上延续原有作品的艺术生命和人物魅力，实现或贩卖于观众而言未尽的情怀？

　　尽管就目前的情况看，电视剧的电影改编难度不小，难成主流，可它也未必是昙花一现。因为二度创作出来的电影不仅能开发出电视剧的后续商业价值，或许还能为当下的电影市场增添更新鲜的文本元素。

　　“电影范儿”的表层转换

　　不可否认，电视剧和电影在叙事长度、密度和容量上都有不同，但是把电视剧改编成电影，绝不应该成为浓缩剧情或砍去枝蔓的“精编版”。如果只是完成镜头语言的表层转换，而没有遵循不同媒介叙事规律的情节改编，由电视剧衍生出的电影就不会有属于自身的“二次生命”。

　　电影由于时长的限制，在塑造人物形象时多采用典型化的手法；而电视剧则没有此类限制，可以更细致全面地刻画人物形象，多侧面地展示人物性格，让角色更有立体感、亲和度。曾经在电视上收获流量和热度的《三生三世十里桃花》《步步惊心》《何以笙箫默》等作品一进入影院立刻就遭遇惨痛的滑铁卢，其根本原因就是在失去了大量的生活场景、人物对话和情节段落后，电视剧里原有的丰富剧情变得模糊琐碎，从而导致最终的叙事失焦。而观众对此最直观的感受就是“找不到重点”。

　　同样，剧版和影版《想见你》凸显的都是男女主人公对爱情的执着——剧中人一次次穿越，就是为了挽回悲剧，完成双向奔赴。但电视剧可以用大量情节铺陈相爱的经历、心动的过程，但在电影里，我们只能见到各种快速的剪切和转场。诚然，原剧粉丝仍能get到黄雨萱与李子维的“发糖”环节，但对原作并不熟悉的观众而言，就会感到突兀与生硬，很难完成与影片角色的共情。

　　有一种观点认为，电视剧的镜头语言以情节表现为核心，对视听造型功能创新化的追求会受到抑制。因此，从电视剧到电影，就应该让视觉效果更有冲击力，色调影调更加风格化，通俗地说，就是要有“大场面”，让电影“更像电影”。

　　比如，原本主打悬疑的电视剧《痞子英雄》到了大荧幕上就成了各种爆破戏、动作戏的集锦，画面虽然更酷炫，更有“电影范儿”了，但这种简单的电影化策略无论在票房还是在口碑上显然都与成功相距甚远。

　　类似的，影版《想见你》似乎也把力气用错了地方。这一回，“凤南小队”柯佳嬿、许光汉和施柏宇的舞台不再局限于台北的乡下，而是有了“双城故事”。但场景的丰富和格局的增大反倒换来了原作一系列元素的丢失，比如“自我认同”“校园霸凌”等社会议题不见了踪影，以至整部电影有跌落回“不负相遇”式庸俗爱情剧的危险。

　　不“破”不“立”的重构

　　那么，电视剧的电影改编到底该怎么做？文本之间的语言转换，不仅应该是对电视语言的解构，更应该是用电影语言进行重构的过程。所谓重构，就是对电视剧原有情节加以选择、提炼和重组，从而使戏剧冲突集中化、主题内涵凝练化、角色塑造典型化，以及场景设置功能化。

　　比如，电视剧《悬崖》注重周乙这个人物形象的塑造。他虽然在给妻子的信中声明一生只爱她，但他又对顾秋妍产生了感情。等来团圆时刻，他的心中反而挂念着秋妍与莎莎。周乙不仅是一个冷静、谨慎、智勇双全的地下工作者，也是一个多情、纠结的普通中年男人。这种人性的复杂吸引着观众，也符合电视剧的叙事特色。但到了电影《悬崖之上》中，则主打谍战片的高精密、快节奏、强剧情、高概念，人物塑造也从主角的内心戏转向两大阵营的斗智斗勇、正邪难辨，用剧情的张力和逻辑的严密代替漫长的感情铺陈。这无疑是更符合电影叙事特色的拍摄手法。

　　遗憾的是，影版《想见你》似乎就拘泥于剧版的“穿越”概念无法自拔。时长的限制让电影没有了电视剧抽丝剥茧的乐趣，于是导演只能拉着观众一路狂奔，强行的自圆其说也显得有些不负责任。其实，在有限的篇幅里，何不将镜头对准因用助听器而被霸凌的莫俊杰、因性格内向而被排斥的陈韵如，甚至是比较“特殊”的王诠胜？对剧情走向的适当重构，不仅可以弥补电视剧的遗憾，也能深化电影的主题——对“边缘人”的关注。

　　“戴着镣铐跳舞”的多种玩法

　　在保持原作基本风格和主旨理念的基础上，由电视剧改编的电影还可以演绎出新的故事，完全有条件尝试多种玩法。比如，电影版《将爱情进行到底》就打破了电视剧原有的线性模式，选择了“三段式”，对文慧和杨铮的爱情进行了开放式的猜想。尽管电影的剧情设置也有不合理之处，当年也曾被不少网友吐槽，但这一尝试确实唤起了观众对现实生活和人生态度的多样性思考。

　　可见，即使是“戴着镣铐跳舞”，只要能在维护原始文本完整性的前提下，赋予作品新的精神意旨，电视剧改编电影也能有多种玩法。就拿影版《想见你》来说，既然很难在逻辑的严密和情节的精彩上超越原作，何不顺着剧版曾经拍摄的彩蛋，去积极探索两位主角的爱情故事的多种可能？

　　未来，曾经的热门剧集《爱很美味》《寻秦记》《花千骨》的电影版都将陆续和观众见面。把优秀的电视剧改编成电影，可能谈不上对中国电影格局的突破和创新，但在具有特色的品牌营销下，倒也不失为一个相对稳健的市场策略。

　　但它们也免不了要面对影版《想见你》已经遭遇的困惑——是亦步亦趋，还是另起炉灶？这个问题可能不会有所谓“正确答案”，但在质量过硬的原创剧本依然相对稀少的当下，由电视剧改编而成的电影，或许仍会在市场中占据一席之地。

　　说到底，先“破”，然后才能“立”，如果连超越和突破原作的勇气都没有，那么电视剧的电影改编注定是一条崎岖之路。（李勤余）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）